最初在Lyme镇将成批儿童发生的莱姆病关节误诊为幼年型风湿性关节炎。根据莱姆病发病的季节性和地区发生，早期出现慢性游走性红斑，关节炎持续时间一般少于6周，血清类风湿因子阴性，特异性抗burgdorfer疏螺旋体抗体阳性，及对抗生素治疗有效等特点，可以将莱姆病和幼年型炎风湿关节炎加以区别。成人莱姆病关节主要累及大关节，呈对称性分布，无晨僵，骨侵蚀少见，类风湿因子阴性及HLA-DR4频率增高。这些特点和类风湿关节炎的四肢大小关节受累，呈对称性分嘏，有晨僵，骨糜烂常见，类风湿因子阴性，及HLA-DR4频率增高等特点，可以进行鉴别。　　莱姆病和梅毒均有皮肤、心脏、神经和关节病变，以及由于疏螺旋体属和梅毒密螺旋体属之间有共同抗原性，梅毒患者亦可出现抗莱姆病螺旋体的交叉反应性抗体。然而，梅毒血甭试验阴性结果有助于莱姆病和梅毒的区别。